В 1922, во время заграничной поездки МХАТ, Тарханов вступил в труппу прославленного театра и сразу сыграл ответственные роли: Лука в На дне М.Горького, Кулыгин в Трех сестрах А.П.Чехова, Живновский в Смерти Пазухина М.Е.Салтыкова-Щедрина и др. По возвращении МХАТ в 1924 в Москву состоялся официальный дебют Тарханова в роли Богдана Курюкова в знаменитом спектакле Царь Федор Иоаннович А.К.Толстого. Первые же работы Тарханова во МХАТе выявили его органическую близость творческим принципам Художественного театра, что подтвердил и К.С.Станиславский, сказавший Тарханову: «Вы наш».
На сцене МХАТ Тарханов создал блестящую галерею образов, отличавшихся характерной достоверностью, щедростью комедийно-сатирических красок, необычайной отточенностью мастерства и смелостью художественных обобщений. Среди ролей, сыгранных Тархановым в 19201930-е годы, вершинными были Градобоев (Горячее сердце А.Н.Островского, 1926), Фирс (Вишневый сад Чехова, 1928), Собакевич (Мертвые души по Н.В.Гоголю, 1932), генерал Печенегов (Враги Горького, 1933), Фамусов (Горе от ума А.С.Грибоедова, 1938), Фурначев (Смерть Пазухина Салтыкова-Щедрина, 1939).
С 1929 снимался в кино: Модест Алексеевич в фильме Чины и люди по рассказу Чехова Анна на шее, купец Дерунов в Иудушке Головлеве по Салтыкову-Щедрину (реж. А.Ивановский, 1933), Дикой в Грозе Островского (реж. В.Петров, 1934), большевик Поливанов в Юности Максима (реж. Г.Козинцев и Л.Трауберг, 1934), Спицын в Дубровском (реж. Ивановский, 1935), фельдмаршал Шереметев в Петре I (реж. Петров, 19371938) и др.
Совместно с Станиславским и И.Я.Судаковым как режиссер участвовал в постановке Горячего сердца Островского (1926). В 19251927 был художественным руководителем 4-й Студии МХАТ, поставил студийные спектакли Не было ни гроша, да вдруг алтын Островского, Тартюф Мольера, Цемент по роману Ф.Гладкова.
Оставаясь одним из ведущих мастеров МХАТ, в 19421948 Тарханов был художественным руководителем ГИТИСа им. А.В.Луначарского (ныне РАТИ). Доктор искусствоведения (1939), профессор (с 1939), преподавал актерское мастерство, сценическую речь, как никто владея секретами выразительной интонации, тембра голоса и оттенков речи. Вел национальные студии (украинскую, белорусскую,чувашскую и др.). «Выдающейся дуэлью» называли историки театра исполнение роли Луки в На дне родными братьями Москвиным и Тархановым. Оба играли эту роль в течение 36 лет.
Умер Тарханов в Москве 17 августа 1948.
Соболев Ю. М.М.Тарханов. В кн.: Мастера МХАТ. М. Л., 1939
Загорский М. Михаил Михайлович Тарханов. М. Л., 1946
Горчаков Н. Михаил Михайлович Тарханов. В кн.: Ежегодник МХАТ, 1948, т. 1. М., 1950