От ранних вещей в духе академизма перешел в 1950-е (прежде всего, в цикле «раненых», выражающем мучительную память о войне) к самобытному стилю, сочетающему черты символизма и кубизма с бурной экспрессией. Его произведения обычно отливаются в бронзе, в наиболее крупных композициях скульптор предпочитает бетон. Произведения Неизвестного, воплощая в себе процесс вечного становления, своеобразную (по словам самого мастера) «форму потока», слагаются в большие циклы, как скульптурные, так и графические (а позднее и живописные): Гигантомахия (с 1958), Образы Достоевского (с 1963; в 1970 в серии «Литературные памятники» вышел роман Преступление и наказание с его иллюстрациями), Образы Данте (с 1966).
С 1956 художник работал над главным, самым честолюбивым своим замыслом Древом жизни, проектом гигантской скульптуры-инвайронмента, где причудливо сочетаются мотивы древесной кроны, человеческого сердца и «листа Мёбиуса», символизирующие творческий союз искусства и науки.
Неизвестный получал крупные официальные заказы (памятник в честь дружбы народов, т.н. Цветок лотоса на Асуанской плотине в Египте, 1971; декоративные рельефы для Института электроники в Зеленограде, 1974, и бывшего здания ЦК КПСС в Ашхабаде (ныне Дом правительства Туркменистана, 1975); и др.). Познакомившись с Н.С.Хрущевым, правда, во время скандала на выставке в московском Манеже, он впоследствии исполнил его надгробие (1974), символическими контрастами форм подчеркнув противоречивость хрущевского правления. В 1976 он эмигрировал, а с 1977 обосновался в США, в окрестностях Нью-Йорка.
С 1989 мастер часто приезжал в Россию; здесь по его проектам были сооружены мемориал жертвам ГУЛАГа в Магадане (1996) с гигантским бетонным Ликом скорби, а также композиция Возрождение в Москве (2000). В 1996 получил Государственную премию.
Начиная с 1962 (статья Открывая новое в журнале «Искусство»), а в особенности в десятилетия эмиграции выступал с теоретическими статьями и лекциями на темы «симбиоза Веры и Знания» в искусстве, призванном сочетать художественный опыт архаики и авангарда. Публиковал белые стихи, образно комментирующие его изо-творчество (сборник Судьба, 1992; и другие издания). В Уттерсберге (Швеция) существует музей «Древо жизни», посвященный творчеству Неизвестного.
Кентавр. Эрнст Неизвестный об искусстве, литературе и философии. М., 1992
Неизвестный Э.И. Говорит Неизвестный. М., 1992