Родился в Вальядолиде в 1553. Приехав в Мадрид, учился у А.Санчеса Коэльо, придворного живописца Филиппа II. После смерти Коэльо (1588) стремился занять столь же высокое положение при дворе, и окончательно добился этого с восшествием на престол Филиппа III (1598). Испытал влияние Тициана и А.Мора.
В зрелых парадных композициях Пантохи, чопорных и застылых, но в то же время проникнутых властным обаянием, величавой грацией, мастерски передающих психологию сословного этикета, а также фактуру одежд, ярко проявилось характерное свойство «провинциальных» (по отношению к Италии) ренессансных художественных школ: средневековые черты плотно соединились тут со стилистикой маньеризма. Среди портретов его работы Филипп III (1598, Художественно-исторический музей, Вена), парные Инфанта Изабелла Клара Эухения (1599) и Эрцгерцог Альберт (1600; оба Старая Пинакотека, Мюнхен), Диего де Вильямайор (1605, Эрмитаж, Санкт-Петербург), Королева Марианна Австрийская (1605, Бакингемский дворец, Лондон).
Написал также немало алтарных картин, решенных как индивидуальные или групповые портреты (Святой Августин со святыми и знатью, 1606, собор, Толедо), либо более сценически-динамичных, приближающихся к искусству барокко (Рождество Христа, 1603, Прадо, Мадрид; Воскресение Христа, 1605, Новый госпиталь, Вальядолид); в последней группе произведений проступают явные следы воздействия Караваджо.
Умер Пантоха де ла Крус в Мадриде 26 октября 1608.
Каганэ Л. Пантоха де ла Крус. Л., 1969