В университетские годы Жирмунский познакомился с будущими литературоведами Б.М.Эйхенбаумом и К.В.Мочульским, посещал Пушкинский семинарий профессора С.А.Венгерова. В 1912 окончил университет и был направлен в Германию, где совершенствовался в германистике в 19121913. Одним из научных результатов этой поездки стала статья Гейне и романтизм (1914), которая получила, в частности, высокую оценку А.А.Блока. В 1913 вышла книга Жирмунского Немецкий романтизм и современная мистика, в которой проблемы йенских романтиков рассматривались в связи с художественными исканиями современного русского символизма. О книге доброжелательно отозвались многие филологи, в числе которых были Ф. де ла Барт, Эйхенбаум, Ф.Степун.
В 1915 приват-доцент Жирмунский читал в Петербургском университете лекции по английской литературе. Его доклад О новой поэзии, прочитанный в 1916 в «Неофилологическом обществе», вызвал широкий отклик в литературных кругах России и был впоследствии опубликован в виде статьи Преодолевшие символизм. Доклад и статья были посвящены акмеизму и его лучшим представителям А.А.Ахматовой, Н.С.Гумилеву, О.Э.Мандельштаму. Гумилев назвал Жирмунского «Сент-Бевом русского акмеизма». Современной поэзии посвящены также статьи следующего десятилетия Два направления современной лирики (1920), О поэзии классической и романтической (1920), Поэзия Кузмина (1920), Поэзия А.Блока (1921) и др.
В 1915 Жирмунский служил в действующей армии санитаром, был награжден Георгиевской медалью. Свои наблюдения и впечатления изложил в очерке По Восточной Галиции с санитарным отрядом (1916). По возвращении в Петербург выступал со статьями и рецензиями в периодической печати, сотрудничал с журналом «Любовь к трем апельсинам» (издатель Вс.Э.Мейерхольд), принимал участие в работе «Союза деятелей искусств», читал доклады на заседаниях «Общества изучения современной поэзии» при журнале «Аполлон» и Пушкинского общества при Петроградском университете.
В 1917 Жирмунский стал профессором, заведующим кафедрой романо-германской филологии Саратовского университета. Поле его научных интересов было чрезвычайно широко. В 1920-е годы он был одним из активных участников ОПОЯЗа. Работу в Ленинградском университете совмещал с заведованием отделом словесного искусства в Институте истории искусств. Под его редакцией выходила серия Вопросы поэтики и сборники Поэтика. Жирмунский опубликовал также собственные книги о поэтике Композиция лирических стихотворений (1921), Рифма. Ее история и теория (1923), Введение в метрику. Теория стиха (1925) и многочисленные статьи по проблемам поэтики, часть из которых вошла в книгу Вопросы теории литературы (1928).
Обладая широкой эрудицией, Жирмунский стал одним из основателей отечественной школы сравнительно-исторического исследования мировой культуры. В 1924 была опубликована его докторская диссертация Байрон и Пушкин, за которой последовали другие фундаментальные исследования в области компаративистики (Гете в русской литературе, 1937, и др.). Необходимость комплексного изучения процесса развития культуры определила интерес Жирмунского к исторической поэтике. В 1940 он издал труды А.Н.Веселовского, тогда же появились в печати его собственные статьи по исторической поэтике.
В 1930-е годы Жирмунский издал ряд языковедческих работ по общему языкознанию, сравнительной грамматике германских языков, диалектологии, по истории немецкого языка. Занимался также изучением восточных литератур, исследовал эпос тюркских народов.
В 19211935 Жирмунский был действительным членом Научно-исследовательского института сравнительного изучения литератур Запада и Востока, старшим научным сотрудником Института языка и мышления, в 19351950 заведующим Западным отделом Института литературы (Пушкинский дом), в 19571971 заведующим сектором индоевропейских языков ленинградского отделения Института языкознания.
В 1949, во время кампании «по борьбе с космополитизмом», Жирмунский вместе с другими выдающимися учеными (Эйхенбаум, М.Азадовский, Г.Гуковский) был обвинен в пропаганде буржуазно-либеральных воззрений и изгнан из Ленинградского университета. Вернулся в университет только в 1956.
Умер Жирмунский в Ленинграде 31 января 1971.
Жирмунский В. Творчество А.Ахматовой. Л., 1973
Philologica. Исследования по языку и литературе. Памяти акад. В.М.Жирмунского. Л., 1973
Жирмунский В. Теория литературы. Поэтика. Стилистика. (Вступит. ст. Д.С.Лихачева. В.М. Жирмунский свидетель и участник литературного процесса первой половины ХХ в.). Л., 1977
Жирмунский В. Из истории западно-европейских литератур. Л., 1981
Жирмунский В. Введение в литературоведение. СПб, 1996